7月11日，附屬醫(yī)院（臨床醫(yī)學(xué)院）脊柱外科孟純陽教授團(tuán)隊在頂級期刊《Cell Death & Differentiation》(中科院一區(qū)TOP，影響因子15.4)上發(fā)表了最新研究成果《GLUL mediates FOXO3 O-GlcNAcylation to regulate the osteogenic differentiation of BMSCs and senile osteoporosis》。附屬醫(yī)院博士后張祿為第一作者。該研究首次揭示了谷氨酰胺合成酶（GLUL）通過調(diào)控FOXO3的O-GlcNAc糖基化修飾，改善骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）成骨分化并緩解老年性骨質(zhì)疏松癥（Senile Osteoporosis, SOP）的全新分子機(jī)制，為開發(fā)針對SOP的創(chuàng)新療法提供了重要的理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
老年性骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡增長密切相關(guān)的骨骼退行性疾病，主要表現(xiàn)為骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞和骨折風(fēng)險增加。隨著全球人口老齡化加劇，SOP發(fā)病率持續(xù)攀升，嚴(yán)重威脅老年人健康和生活質(zhì)量。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的成骨分化異常被認(rèn)為是SOP的重要誘因之一，但其深層調(diào)控機(jī)制尚不明確。GLUL是合成谷氨酰胺的關(guān)鍵酶，但其在SOP中的作用此前未見報道。此外，O-GlcNAc糖基化修飾是近年來發(fā)現(xiàn)的一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，參與眾多生理病理過程，但其在BMSCs成骨分化中的具體調(diào)控機(jī)制仍需深入探索。孟純陽教授科研團(tuán)隊長期致力于脊神經(jīng)慢性壓迫性疼痛、腰椎間盤退變及骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域的研究，始終堅持基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究并重，有力推動了醫(yī)院科研創(chuàng)新與臨床診療水平的協(xié)同提升。
該研究發(fā)現(xiàn)，來自SOP患者的BMSCs中GLUL表達(dá)顯著下調(diào)，而在正常的BMSCs成骨分化過程中GLUL表達(dá)則上調(diào)。研究團(tuán)隊構(gòu)建了間充質(zhì)干細(xì)胞特異性敲除Glul基因的小鼠模型（GlulPrx1），觀察到基因敲除乳鼠出現(xiàn)明顯的顱骨和指骨發(fā)育異常，成年后其骨量顯著減少（表現(xiàn)為骨體體積分?jǐn)?shù)下降，骨小梁變少變細(xì)、間距增加），且GlulPrx1小鼠的BMSCs成骨分化能力（通過堿性磷酸酶ALP 活性、礦化能力檢測）以及成骨標(biāo)志物（如RUNX2、SPP1）表達(dá)均顯著降低，直接證實了GLUL缺失會導(dǎo)致BMSCs成骨分化障礙。
圖1，間充質(zhì)干細(xì)胞特異性敲除Glul導(dǎo)致小鼠骨發(fā)育異常（幼年）和骨質(zhì)疏松（成年）
機(jī)制研究表明，GLUL通過競爭性結(jié)合E3泛素連接酶TRIM25的SPRY結(jié)構(gòu)域，減少UDP-N-乙酰葡糖胺焦磷酸化酶1（UAP1）的泛素化降解，從而增加了糖基化底物UDP-GlcNAc的合成水平。以上過程進(jìn)一步促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄因子FOXO3第296位絲氨酸（Ser296）的O-GlcNAc糖基化修飾，增強(qiáng)了FOXO3的穩(wěn)定性，進(jìn)而減輕細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷并促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化。研究人員還觀察到，SOP患者的BMSCs中FOXO3 Ser296位點(diǎn)的O-GlcNAc糖基化修飾明顯水平降低；人為阻斷小鼠BMSCs中FOXO3 Ser296的O-GlcNAc修飾，會顯著抑制其成骨分化能力。
圖2，GLUL調(diào)控FOXO3- Ser296位點(diǎn)的O-GlcNAc糖基化修飾，增強(qiáng)FOXO3穩(wěn)定性
研究團(tuán)隊在SOP模型小鼠中進(jìn)行了概念驗證：通過靶向BMSCs補(bǔ)充GLUL，成功緩解了模型小鼠的骨丟失現(xiàn)象。這一結(jié)果強(qiáng)有力地支持了靶向GLUL及其下游信號通路作為治療老年性骨質(zhì)疏松癥的全新策略的可行性，為未來臨床轉(zhuǎn)化（如開發(fā)激活GLUL或模擬其下游效應(yīng)的藥物）帶來了希望。
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https://www.nature.com/articles/s41418-025-01543-2
【信息來源：附屬醫(yī)院（臨床醫(yī)學(xué)院） 撰稿：張祿、王坤鵬 責(zé)編：蒲麗娜 終審：張秋生】
